在北京治疗白癜风大概需要多少钱 https://jbk.39.net/yiyuanfengcai/tsyl_bjzkbdfyy/CCM3andcerebralcavernousmalformationdisease
KangWang,HuanjiaoJennyZhou,MinWang
doi:10./svn--
解读专家倪俊教授
医院神经科主任医师，教授。主要专业方向为脑血管病，尤其在脑淀粉样血管病、青年卒中、少见病因脑血管病以及神经影像等方面积累了丰富的临床和研究经验；主持及参与多项脑血管病相关的院校级、省部级及国家级课题；以第一/通讯作者发表SCI论文16篇；曾获北京市科学技术奖、华夏医学科技奖及中华医学科技奖；现任中华医学会神经病学分会秘书、神经康复学组委员；国家脑卒中防治委员会脑小血管病专委会常委兼秘书长；中国卒中学会医疗质量管理与促进分会委员，中国卒中学会青年理事会委员；北京医学会神经病学分会脑血管病学组委员；中华神经科杂志通讯编委、中国实用内科杂志编委、中华医学杂志英文版审稿专家等。医院进行卒中临床研究工作1年。
一、研究背景
颅内海绵状血管畸形（cerebralcavernousmalformations,CCM）是一种由成蔟薄壁血管形成的致密海绵状异常血管团，这种血管结构缺乏平滑肌、周细胞、弹性纤维、内皮下支持结构和完整的基膜，因此管壁极薄，通透性增加，可导致脑出血、局灶性神经功能缺损及癫痫发作。CCM可呈散发性或家族性遗传。截止至目前，已发现三种基因位点突变与CCM有关，分别是CCM1[Krev/Rap1InteractingTrapped1,KRIT1]、CCM2[malcavernin,MGC]及CCM3[programmedcelldeath10,PDCD10]，它们参与维持脑小血管的正常结构，尤其是在调节内皮-间充质转化（endothelial-to-mesenchymaltransition,EndMT）过程中起到了重要作用。家族性CCM均为常染色体显性遗传，可以有不完全外显率及不同临床表现。其中，CCM3基因突变常导致严重的疾病表型，在家族遗传性CCM中约占10%。本文耶鲁大学医学院病理学系KangWang等人系统综述了CCM3在调节细胞连接、维持血管内皮细胞正常结构与功能及血管新生中的作用及相应信号通路，这些功能缺失被认为与CCM的发生发展密切相关，因此，这些通路也有希望成为未来药物治疗的新靶点。
二、研究内容
1.CCM3在细胞连接中的作用
细胞连接（尤其是紧密连接）可有效阻止血液中的复合物进入脑实质。而在CCM中，内皮细胞间的细胞连接紊乱，引起炎症反应、内皮细胞损伤，从而导致疾病的发生与发展。Stamatovic等发现CCM3可参与调节脑内皮细胞屏障的完整性及紧密连接复合体：CCM3缺失可激活细胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinase,ERK1/2），引起皮层肌动蛋白（cortactin）丝氨酸磷酸化，进而导致该蛋白降解，与紧密连接蛋白1（ZO-1）连接减少，从而影响紧密连接蛋白锚定于细胞骨架，最终导致细胞紧密连接紊乱。同时，CCM3也可通过与CCM1的间接交互作用间接影响紧密连接。
2.CCM3在血管再生中的作用
血管再生包括内皮细胞增殖、迁移与形态学重塑等过程。He等研究发现在人脐静脉内皮细胞中敲除CCM3基因可显著减少内皮细胞增殖，引起细胞凋亡，抑制血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）形成。同时，CCM3可与血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）连接，对于稳定VEGFR2、维持VEGF信号通路、促进血管新生十分重要。
作为锚定蛋白，CCM3可以与不同靶蛋白连接，进而参与多种信号通路。JennyZhou等发现CCM3可通过与UNC13B和STK24结合，抑制UNC13介导的细胞内分子胞外分泌。因此，CCM3表达减少时，促血管生成素2（ANGPT-2）从内皮细胞中释放增加，导致内皮细胞和周细胞连接紊乱，内皮细胞增生。同时，CCM3或STK24的减少也会导致肌动蛋白压力纤维形成，提高内皮细胞中的RhoA活性。综上，ANGPT-2引起内皮细胞增生、管腔形成、细胞连接薄弱、细胞通透性增加，导致异常血管形成。
Zhou等报道CCM复合物与GCKIII激酶共同调节内皮细胞MEKK3通路。心内膜CCM1/CCM2/CCM3缺失可激活MEKK3及其下游MEK4及ERK5，活化的ERK5可转运至细胞核内，上调转录因子KLF2/4以及蛋白酶ADAMTS4/5。Zhou等也证实MEKK3-KLF2/4信号通路在CCM进展中同样起着重要作用。
3.CCM3介导CCM的其他机制
（1）内皮-间充质转化（EndMT）：EndMT表现为内皮细胞出现干细胞样和间质样特点，这一过程可导致细胞连接紊乱，细胞极性丧失，细胞增殖和迁移增加。Maddaluno等发现EndMT过程存在于CCM1和CCM3基因敲除的小鼠血管内皮细胞中，并伴有N-钙黏蛋白显著上调和VE-钙黏蛋白表达紊乱，这一过程被内皮源性BMP6上调所介导。
（2）活性氧（ROS）：Fidalgo等发现CCM3-GCKIII激酶（MST4）介导EMR蛋白（ezrin/radixin/moesin）磷酸化和活性氧激活后的细胞存活。同时，活性氧可由内皮细胞CCM3缺失引起。由此可以推测活性氧可能是CCM发展中的影响因素。
（3）其他：CCM3可能在除CCM以外的其他生物学现象中也起着重要作用。如CCM3基因缺失可导致细胞自噬障碍，甚至细胞永生化，因此也有研究提示CCM3基因突变与肿瘤风险增加有关。
图1.CCM3介导的信号通路在CCM中的作用总结
4.CCM治疗进展
目前临床上针对CCM尚无有效的治疗药物，手术切除是唯一的治疗方法，尽管动物研究显示一些作用于细胞内信号通路的药物对CCM有效，如Rho激酶抑制剂法舒地尔可减缓动物模型中由于CCM1突变所致的CCM。他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制RhoA依赖的小GTP酶活化，也可改善CCM小鼠的症状。在动物实验中，ANGPT2抗体、Toll样受体4（TLR4）拮抗剂等也被证实可减缓CCM的进展。
三、结论
CCM3可与多种蛋白结合，在多种细胞内信号通路中发挥重要作用，从而影响细胞连接、血管再生、细胞凋亡和应激反应等。CCM是由神经血管单元（包括内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、神经元等）中的多种信号通路综合介导作用的结果。尽管目前CCM3在CCM中的作用逐渐被认识，但仍有许多问题亟待基础研究解决。
特别鸣谢中国卒中学会青年理事会对SVN中文解读工作的学术支持！
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