高同型半胱氨酸血症是心脑血管病的独立危险因素吗？
作者：胡大一张啸飞
文章来源：中华心血管病杂志,,46(9)
四、叶酸干预降低同型半胱氨酸水平的临床试验结果及对CSPPT研究的一些看法
多数干预性临床试验发现，降低血液循环里的同型半胱氨酸水平并不能降低心肌梗死、卒中等心脑血管病主要事件的发病率或死亡率。
在人群流行病学观察性研究中，发现了高同型半胱氨酸血症与心血管病之间的直接关联，由此产生假设降低同型半胱氨酸水平或许能降低心血管病负担。但是国外在一般人群中降低同型半胱氨酸的研究几乎都没有明确地显示出心血管获益。但是，一些临床研究荟萃分析发现补充叶酸或联合补充维生素B6、B12对逆转卒中有轻度获益。
一项包括26个研究的临床研究荟萃分析显示补充叶酸与心血管病风险、冠心病风险及总死亡率在统计学上没有显著性关联，但与卒中有轻度关联（RR=0.93,95%CI0.86~1.00，P=0.05）。再按谷物是否强化进行分层分析，发现在谷物没有强化的地区，叶酸可轻度降低卒中风险，但不同研究之间具有异质性（RR=0.88,95%CI0.81~0.96，P=0.03）。提示我国与西方存在差别，我们的食物中没有基础叶酸添加，相应的观察性研究结果与西方存在差异，尚需进一步研究证实。该荟萃分析同时发现无论同型半胱氨酸降低幅度大小（以20%为分界点）、治疗时间长短（以3年期为分界点）、有无肾脏病、文献发表期限，补充叶酸对心血管病、冠心病、卒中、总死亡率等联合终点的影响均未见统计学意义。
年一项有关心血管病患者叶酸与卒中关系的荟萃分析发现，补充叶酸对心血管病患者预防卒中有益（RR=0.90，95%CI0.84~0.97，P=0.），但我们发现剔除CSPPT研究后，则获益消失（RR=0.，95%CI0.~1.，P=0.）。另外，CSPPT研究是一般人群干预研究，与该研究题目中所表述的代表人群不符。
另一项有关叶酸与心血管病的临床研究荟萃分析发表于年JAHA上，其结果显示补充叶酸能降低10%的卒中风险。问题是该荟萃分析中纳入了Hope-2研究，该研究是针对心血管病患者的，不符合探索一般人群预防卒中的要求。Hope-2的独立荟萃分析结果显示补充叶酸不能降低心血管事件和心肌梗死风险，但能降低缺血性再发卒中风险。我们剔除Hope-2研究后，发现叶酸与卒中的荟萃分析结果呈弱阳性（RR=0.90,95%CI0.84~0.97,P=0.），进一步剔除CSPPT研究后，则统计学意义消失（RR=0.93，95%CI0.86~1.01，P=0.）。
总之，现有证据只能说明依那普利+叶酸的复合片剂仅对伴同型半胱氨酸升高的中国高血压患者有微弱的治疗作用。如要继续开发类似药物，如氨氯地平+叶酸符合片剂等均需要认真评估。
以下是对CSSPT研究的一些看法：
（1）研究人群限于伴同型半胱氨酸升高的中国高血压患者，且仅局限于"六安和连云港研究"的人群；
（2）在荟萃分析和CSPPT研究中，补充叶酸对卒中的弱阳性影响结果（有统计学意义），并不代表对卒中预防有临床意义；
（3）依那普利的降压疗效与长效性均有不足，而且有10%~20%的患者不能耐受其不良反应干咳，要达到同样的降血效果，服用依那普利+叶酸复合片剂的患者必须用更多的抗高血压药物；
（4）从循证医学角度看，需要另一独立公开的研究，参与更为广泛的研究能重复出这一结果，才可信、可靠。
CSPPT研究是按照同型半胱氨酸基因型分组治疗的，其主要目的是检测同型半胱氨酸基因型与叶酸的交互作用。但在报告研究结果时，研究者并未按原设计对此进行分析。近期发表于JACC的CSPPT研究分析了血小板与叶酸的关联，从其数据可知同型半胱氨酸与叶酸并不存在交互作用。既然同型半胱氨酸与叶酸二者的相互作用缺乏证据，则目前提出"同型半胱氨酸升高型高血压"没有依据。而众所周知，叶酸的成本极低，确需补充者，补充途径很多，如通过富含叶酸的食品（新鲜绿色蔬菜、水果）补充；特别缺乏者，也可通过叶酸片剂补充。实无必要购买高价的依那普利+叶酸的复合片剂。
科学、严谨、求实是每位科学研究者都应具有的素养和态度。医药创新要有坚实的正反两方面的理论基础。对科学问题有不同看法，辩论和争论也是正常的。对于涉及公众健康的药物创新研究，所有研究者都应平心静气地认真分析国内外相关研究数据，认真思考一下现有的数据能否支撑研究的结论。
综上所述，同型半胱氨酸不是预测健康的第一因素，目前也没有充分的证据支持高同型半胱氨酸血症是卒中的独立危险因素。有关依那普利+叶酸的复合片剂对高血压患者的疗效，尚需进一步研究和讨论。
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