来源：国际脑血管病杂志,,28(06):-.
颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranialatheroscleroticstenosis,ICAS)是缺血性卒中的重要原因。由颅内动脉狭窄导致的缺血性卒中在西方国家约占10%，在亚洲人中则高达30%～50%，且亚洲人中40%～70%的ICAS发生于大脑中动脉(middlecerebralartery,MCA)[1]。MCA狭窄的危险因素包括高龄、代谢综合征、糖尿病、高血压和血脂异常等[2]。MCA狭窄可分为有症状和无症状，前者是指MCA狭窄导致短暂性脑缺血发作(transientischemicattack,TIA)和(或)缺血性卒中。MCA狭窄导致缺血性卒中的机制主要包括动脉－动脉栓塞、血流动力学异常所致的低灌注以及两者的共同作用[3]。
与无症状狭窄患者相比，有症状狭窄患者的MCA具有更大的管壁面积、更高的正性重构率、更低的负性重构率和更高的强化程度，而正性重构和强化都是斑块易损性的表现，更易引起急性缺血性卒中[1,4]。研究表明，无症状MCA狭窄患者的年同侧卒中发生率为1.4%，而有症状MCA狭窄患者则高达9.1%[5]。如果不进一步干预，大部分有症状MCA狭窄患者的症状会复发，并且相当一部分患者会在1～3年内出现MCA闭塞[6]。目前的治疗主要针对有症状MCA狭窄，早期适当治疗可缓解患者临床症状，并在一定程度上改变其自然病程。治疗方式主要包括药物治疗和血管内治疗。
1 药物治疗
1.1 抗血小板治疗
1.1.1 阿司匹林联合氯吡格雷
抗血小板治疗是有症状MCA狭窄患者的基础治疗，首选药物是阿司匹林和氯吡格雷。SAMMPRIS(StentingandAggressiveMedicalManagementforPreventingRecurrentStrokeinIntracranialStenosis)试验[7]研究了不同治疗方式预防有症状ICAS患者卒中复发的有效性和安全性，药物治疗组采用危险因素控制加阿司匹林联合氯吡格雷治疗。WASID(Warfarin-AspirinforSymptomaticIntracranialDisease)试验[8]的入组条件与SAMMPRIS试验相似，患者采用危险因素控制加阿司匹林或华法林治疗。校正基线特征后，WASID试验患者(MCA狭窄患者占30.0%)30d内发生卒中或死亡的风险是SAMMPRIS试验中药物治疗组(MCA狭窄患者占46.3%)的1.9倍，从而为阿司匹林联合氯吡格雷治疗有症状ICAS提供了理论依据[9]。CHANCE(ClopidogrelinHigh-riskPatientsWithAcuteNon-disablingCerebrovascularEvents)试验的亚组分析显示，伴有ICAS的患者使用阿司匹林联合氯吡格雷预防卒中复发的疗效有优于单独使用阿司匹林的趋势，但同时也有出血发生率增高的趋势[10]。在一项针对中国低危有症状MCA狭窄患者的随机对照试验中，药物治疗组采用危险因素控制加阿司匹林联合氯吡格雷治疗，其30d内同侧TIA、卒中或死亡的发生率为5.9%，1年内为17.6%[11]。《症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内治疗中国专家共识》建议在发病后尽早使用阿司匹林联合氯吡格雷来预防卒中复发，但联合用药时间不宜超过发病后90d[12]。目前还需要更多针对性研究来确定有症状MCA狭窄患者阿司匹林和氯吡格雷的最佳用法和安全性。
1.1.2 西洛他唑
西洛他唑在有症状MCA狭窄的治疗中也可能起到积极作用。除抗血小板聚集外，西洛他唑还具有扩张血管、抗炎和抗动脉粥样硬化作用，且出血风险较低[13]。TOSS(TrialofCilostazolinSymptomaticIntracranialArterialStenosis)试验探讨了西洛他唑对有症状ICAS进展的影响，其中MCAM1段狭窄患者占83.0%。结果显示，西洛他唑加阿司匹林治疗组有6.7%发生ICAS进展，而阿司匹林加安慰剂治疗组患者有28.8%发生ICAS进展，表明西洛他唑对ICAS进展具有预防作用[14]。随后的TOSS-Ⅱ研究又比较了西洛他唑联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林治疗有症状ICAS的安全性和有效性，其中MCA狭窄患者占81.6%，结果显示二者无显著差异[15]。另一项以有症状ICAS患者(MCA狭窄患者占77.9%)为研究对象的随机对照试验表明，与单用阿司匹林相比，西洛他唑联合阿司匹林预防卒中复发的效果可能更好，且不会增高出血风险，但需要更大样本的研究来获得更具说服力的结论[16]。西洛他唑联合其他抗血小板药对有症状MCA狭窄患者是否有益目前还不清楚，需要进一步研究评估。
1.2 危险因素控制
1.2.1 控制血压
高血压是MCA狭窄最重要的危险因素，合理控制血压是有症状MCA狭窄治疗的重要方面。Park等[17]对TOSS-Ⅱ试验中高血压患者的数据进行的分析显示，收缩压在mmHg(1mmHg＝0.kPa)、～mmHg、～mmHg和≥mmHg范围内的患者，相应的ICAS进展发生率分别为21.4%、10.7%、11.4%和38.9%，提示收缩压≥mmHg与ICAS进展相关。WASID试验的亚组分析显示，平均收缩压和平均舒张压升高均与前循环动脉(MCA和颈内动脉)狭窄患者的卒中风险增高有关[18]。因此，控制血压已成为治疗有症状MCA狭窄的共识，但对于血压控制标准和药物选择仍缺乏足够的证据。《症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内治疗中国专家共识》建议，对ICAS患者降压优先选择钙通道阻滞药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药和血管紧张素转换酶抑制药[12]。另有研究表明，卒中发病后的早期神经功能恶化更易发生于MCA等颅内大动脉狭窄患者中，可能与血管狭窄导致的脑组织灌注减少有关。因此，MCA狭窄患者的目标血压不能太低，降压过程也应更加平稳，尤其是在症状发作的急性期[19]。
1.2.2 调脂治疗
血脂异常是MCA狭窄的又一重要危险因素。他汀类药物可改善血脂和稳定粥样硬化斑块，从而显示出降低有症状MCA狭窄患者卒中风险的潜力。Chung等[20]探讨了强化他汀治疗对有症状ICAS患者的作用，其中MCA狭窄患者占83.1%。结果显示，强化他汀治疗能显著降低大部分患者病变血管的管腔狭窄程度、斑块强化体积和管壁面积指数，从而有效稳定粥样硬化斑块。一项针对中国有症状ICAS患者(MCA狭窄占72.5%)的随机对照试验结果表明：(1)在改善血脂、降低狭窄程度和改善脑灌注方面，强化他汀治疗比小剂量和标准剂量更具优势；(2)在预防脑血管事件方面，强化他汀治疗比小剂量效果更好，但与标准剂量无显著差异；(3)小剂量、标准剂量和大剂量组轻微不良反应发生率分别为7.9%、8.1%和10.8%，均未发生严重不良反应[21]。这些研究结果提示，强化他汀治疗可能对有症状MCA狭窄患者更有益处，但仍需要进一步研究来评估其疗效和不良反应。
2 血管内治疗
血管内治疗是有症状MCA狭窄的重要治疗选择，可使部分高危患者获益。由于MCAM2段及其远端较为纤细、迂曲，管壁较薄，手术难度大且风险高，因此通常仅对MCAM1段狭窄进行介入治疗。SAMMPRIS试验[7]和VISSIT(theVitesseIntracranialStentStudyforIschemicStrokeTherapy)试验[22]均表明，强化药物治疗预防有症状ICAS患者卒中复发的有效性和安全性都优于血管内治疗。中国的一项随机对照试验结果表明，血管内治疗对于有症状MCA狭窄患者与药物治疗同样安全，但效果并不优于药物治疗[11]。对于有症状ICAS患者，药物治疗具有优先性，血管内介入治疗可能会增高短期内卒中风险[23,24]。然而，这些试验都有一些局限性，随着近年来脑血管介入技术和器材的迅速发展，一些研究已证明了血管内治疗的积极效果[25]。有研究显示，对于内科治疗无效的ICAS患者进行血管内治疗是可行的[26]。最近的一项meta分析也表明，有症状ICAS患者支架置入术后的短期卒中或死亡率为6.93%，长期为4.43%，支架置入术对部分ICAS患者是可行的[27]。因此，对于药物治疗无效的有症状MCA狭窄患者，可在严格评估患者基础情况和脑血管情况后，由经验丰富的医生选择合适的手术时机和手术方式进行血管内治疗。具体手术方式包括球囊扩张血管成形术、球囊扩张支架置入术(balloon-expandablestent,BES)和自膨式支架置入术等[28]。
2.1 球囊扩张血管成形术
目前用于扩张血管成形的球囊主要有2种：普通球囊与药物涂层球囊(drugcoatedballoons,DCBs)。DCBs被抗增殖药物紫杉醇包裹，能有效抑制内膜增生，从而降低再狭窄风险[29]。Ueda等[30]的研究显示，球囊成形术治疗MCA狭窄的成功率高达97%；在30d的围手术期内，共有3例(4.2%)患者发生缺血性卒中而无死亡；23例(31.9%)患者在6～个月的随访期间出现再狭窄。该研究表明，使用单纯球囊扩张血管成形术治疗有症状MCA狭窄成功率高，并发症发生率低，且能降低进一步卒中风险。Okada等[31]的研究也得出了同样的结论。中国的一项单中心系列研究纳入30例ICAS患者，总共31条颅内狭窄动脉接受DCBs治疗，其中MCA占38.7%。结果显示，29条动脉获得良好再通，随访期间未发生脑缺血事件，仅有1条动脉出现无症状血管造影再狭窄。因此认为，使用DCBs治疗严重有症状ICAS是可行且安全的[32]。不过，单独球囊扩张血管成形术治疗MCA狭窄的疗效目前仍缺乏大样本随机对照试验支持，而且其长期疗效也有待进一步验证。
2.2 BES
研究表明，对药物治疗无效的有症状MCA狭窄患者进行BES治疗是相对安全有效的，随访期间的缺血事件发生率、再狭窄率和复发率都很低[33,34]。Miao等[35]探讨了对重度有症状ICAS患者进行BES治疗的短期安全性和有效性，总共纳入例ICAS患者，其中MCA狭窄38例。结果显示，只有4.4%的患者出现终点事件，3.8%的患者出现再狭窄，提示BES可作为MCA狭窄的治疗方案。
2.3 自膨式支架置入术
自膨式支架的优点是能适应病变动脉的形状和直径，使血管壁受到的损伤减至最小[36]。由于自膨式支架具有灵活的特点，便于通过迂曲的血管通路，因此更多的手术者对MCA狭窄患者采用了自膨式支架置入术，术后30d内终点事件发生率及再狭窄率都较低[35]。SAMMPRIS试验[7]主要研究了自膨式支架与药物治疗的效果，结果表明自膨式支架治疗MCA狭窄的效果并不优于药物治疗，卒中发生率和病死率较高且并发症较多。但是，该试验存在很多弊端，例如操作者经验不丰富，入组条件不充分，无法确定是否排除穿支动脉卒中和再灌注出血并发症，是否根据动脉通路和病变形态选择不同的血管内入路设备等。WEAVE(WingspanStentSystemPostMarketSurveillance)试验[37]严格控制入组标准，在有经验的介入医生指导下对例有症状ICAS患者进行支架置入术，其中MCA狭窄患者占39.5%。结果表明，治疗后72h内的病死率和非致死性卒中发生率均为1.3%，围手术期并发症发生率为2.6%，远低于SAMMPRIS试验。不过，该试验未对支架置入后的长期疗效进行随访。Wang等[38]对自膨式支架置入术治疗重度有症状MCA狭窄的安全性和有效性进行了研究。共纳入例重度MCA狭窄(70%以上)患者，在药物治疗基础上行支架置入术，操作成功率为98.0%，30d围手术期卒中或死亡发生率为7.1%，残疾或死亡发生率为2.6%。由此认为，如果选择合适的患者并且由经验丰富的医生进行操作，自膨式支架置入术治疗有症状MCA狭窄可能具有更好的临床效果。Li等[39]对例有症状ICAS患者进行Winspan支架置入术治疗，其中MCA狭窄患者占45.3%。结果表明，Winspan支架治疗ICAS是相对安全的，且支架置入后的长期卒中风险较低。
2.4 新型支架
一项meta分析表明，药物洗脱支架(drug-elutingstent,DES)能有效降低有症状ICAS患者的长期并发症发生率，且不会增高围手术期并发症风险，是一种相对安全有效的治疗方法[40]。不过，如果术前病变血管的狭窄程度较高，可能会导致围手术期并发症风险较高，因此还需要更多高质量的随机对照试验来评估DES的疗效和安全性。
2.5 术后并发症
ICAS血管内治疗的术后并发症包括出血并发症和缺血并发症，后者包括穿支动脉闭塞、支架内血栓形成、血管痉挛、残余狭窄和再狭窄等[12]。穿支动脉闭塞是有症状MCA狭窄介入治疗的主要并发症之一。由于MCA的穿支动脉较多，穿支动脉闭塞风险可能较高[30]。但也有学者认为，MCA的穿支动脉平均直径较大，且大多起源于MCAM1段远侧1/3和M2段的起始部分，而不是狭窄发生率最高的M1段近侧2/3，因此有症状MCA狭窄血管内治疗的穿支动脉闭塞风险要低于基底动脉狭窄[41]。一项研究应用Wingspan支架系统治疗有症状MCA狭窄患者，10.9个月随访期内的再狭窄发生率为20.4%[38]。血管成形术和支架置入术后的再狭窄风险与动脉管径、病变血管长度、支架长度和糖尿病等因素相关，是一个至今尚未解决的难题。有报道称，术后再狭窄更容易发生在MCA等前循环血管、较年轻的患者以及球囊扩张支架置入术后[30]。
3 结语
积极治疗有症状MCA狭窄对控制卒中发病风险具有重要意义。严格控制危险因素联合药物治疗目前仍是有症状MCA狭窄的主要治疗方式。对于药物治疗无效的患者，可考虑血管内治疗。将来的研究应着重于进行更大样本量的随机对照试验，进一步明确血管内治疗与药物治疗的有效性和安全性，并明确哪些有症状MCA狭窄患者更能从血管内治疗中获益，以确定有症状MCA狭窄患者的最佳治疗方案。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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